СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ (ЛЕЧЕНИЕ БОЛИ)

Боль является важнейшим физиологическим и патофизиологическим феноменом. Она не только сигнализирует о неблагополучии в организме (физиологическая боль - сигнал опасности), но может стать источником страданий больного, требующих специального лечения, независимо от той причины, которая породила эту боль (патологическая боль).

Фармакотерапия болевых синдромов включает различные группы препаратов. Не может быть "идеального" анальгетика для всех видов болевых синдромов, поскольку их природа полиэтиологична.

Анальгетики - лекарственные средства,обладающие специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли. Болеутоляющее действие могут оказывать не только собственно анальгетики, но и другие вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам (некоторые средства для наркоза, местные анестетики, спазмолитики, холинолитики и препараты других групп).

По химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности современные анальгетики делят на две основные группы:

Наркотические анальгетики. Включает морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) и синтетические соединения, обладающие морфиноподобными свойствами.
Ненаркотические анальгетики. Включает синтетические производные салициловой кислоты, пиразолона, анилина и др., относящиеся к ненаркотическим анальгетикам и нестероидным противовоспалительным средствам.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) относятся к наиболее широко применяемым препаратам с анальгетическим эффектом. НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспали¬тельной активности и химической структуры (табл. 2). В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказывающие слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами "ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики".

Препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей – ибупрофен. Индометацин, являющийся производным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного, а также от его индивидуальной реакции.

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы) (рис. 1). Это подавляет синтез медиаторов воспаления, которые могут вызывать сенситизацию или прямую активацию ноцицепторов (болевых рецепторов), а также влиять на центральные механизмы передачи болевого импульса.

Существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 – контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие факторы). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1. Классификация НПВС по степени селективности в отношении различных форм циклооксигеназы представлена в таблице 3. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.

Анальгезирующий эффект

НПВС влияют преимущественно на боль, связанную с воспалением. В большей степени их эффект проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола (анальгина) при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анальгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

Анальгезирующий эффект ряда препаратов в определенной степени связан и с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (анальгин).

Препараты с большей противовоспалительной активностью обладают обычно и большим анальгезирующим эффектом (например, индометацин, диклофенак). Если боль связана со слабой воспалительной реакцией, то можно использовать препараты, не обладающие существенным противовоспалительным действием, но имеющие выраженный анальгетический эффект (анальгин, парацетамол).

Анальгезирующий эффект отмечается в первые часы после приема препаратов, в то время как противовоспалительный - значительно позже – через 10-14 дней регулярного приема.

Для получения быстрого анальгезирующего эффекта предпочтительнее назначать препараты за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита. Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности болевого симптома, то есть с учетом данных хронофармакологии (прием препарата за 1-1,5 часа до предполагаемого обострения, возникновения болевого синдрома). При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.

Ацетилсалициловая кислота является старейшим НПВС. При проведении клинических испытаний она, как правило, служит стандартом, с эффективностью и переносимостью которого сравнивают другие НПВС. Контролируемые клинические исследования показали, что аспирин может оказывать эффект при многих болях, включая болевой синдром при злокачественных опухолях. Сравнительная характеристика анальгезирующего действия аспирина и других НПВС представлена в таблице 5.
Применение НПВС для купирования болевого синдрома обычно кратковременно и не сопровождается побочными реакциями. Но необходимо помнить, что препараты данной группы могут оказывать повреждающее действие практически на все органы и системы. Наиболее частыми являются поражения желудочно-кишечного тракта, выделенные в специфический синдром – НПВС-гастродуоденопатия. Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них – органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС. Другие нежелательные эффекты НПВС: нефротоксичность (ухудшение почечного кровотока, задержка жидкости и электролитов в результате блокирования ЦОГ-1 в канальцах почек, развитие интерстициального нефрита), гематотоксичность (апластическая анемия и агранулоцитоз), гепатотоксичность, геморрагический синдром, бронхоспазм, аллергические реакции.

Наркотические анальгетики – лекарственные средства, оказывающие центральное обратимое дозозависимое и избирательное болеутоляющее действие.

Наркотические анальгетики имитируют эффекты эндогенных опиатных пептидов (энкефалинов и эндорфинов), которые функционируют в различных отделах ЦНС и в периферических ганглиях. Препараты нарушают поступление болевых импульсов к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу, увеличивают интервал переносимости боли, т.е. повышают порог болевой выносливости и несколько меньше влияют на нейроны задних рогов спинного мозга, повышая порог болевой чувствительности. В итоге наркотические анальгетики устраняют страдания, страх, ужас (т.е. меняется отношение больного к боли), а также предупреждают нарушения сердечно-сосудистой системы, связанные с болью. Сильные анальгетики (фентанил) способны подавлять проведение возбуждения и по специфическому ноцицептивному пути.

Кроме того, наркотические анальгетики повышают активность и антиноцицептивной системы, энкефалинэргических нейронов, на телах которых тоже есть опиатные рецепторы.

В зависимости от характера взаимодействия с рецептором выделяют:

•  агонисты (морфин, фентанил, промедол)
•  частичные агонисты (бупренорфин)
•  агонисты-антагонисты (буторфанол, налбуфин, пентазоцин)
•  трамадол (агонист, обладающий моноаминоэргической активностью)

Почти все эффекты опиоидов устраняет конкурентный антагонист – налоксон.

Опиоидные анальгетики являются основой терапии болевых синдромов при злокачественных новообразованиях. В настоящее время рассматривается возможность их применения при боли незлокачественного генеза. Это связано с тем, что при длительном применении наркотических анальгетиков у больных со злокачественными опухолями не отмечались осложнения, возникновение которых раньше считалось неизбежным. Так, развитие толерантности к анальгетическому эффекту опиоидов редко является причиной снижения клинической эффективности, и в отсутствие прогрессирования заболевания дозы наркотических анальгетиков могут долго оставаться стабильными. Эти наблюдения интересны, если их рассматривать вместе с сообщениями об эффективности наркотических анальгетиков при некоторых хронических болевых синдромах незлокачественной природы. Так, было показано, что выраженной аналгезии не сопутствовали характерные побочные эффекты, в том числе возникновение пристрастия.

По анальгетической силе препараты располагаются в следующем порядке: суфентанил, фентанил, бупренорфин, буторфанол, леворфанол, гидроморфон, метадон, морфин, омнопон, налбуфин, промедол, эстоцин, пентазоцин, кодеин, трамадол.
Наркотические анальгетики назначают при болях любого происхождения. Учитывая опасность возникновения нежелательных эффектов и лекарственной зависимости их применение должно быть обосновано. Они должны назначаться в минимально эффективных дозах, в комбинации с другими препаратами (транквилизаторами, нейролептиками, местными анестетиками, ненаркотическими анальгетиками), потенцирующими их действие.

Выбор препарата обусловлен силой анальгетического действия, скоростью возникновения и продолжительностью эффекта, а также некоторыми особенностями фармакодинамического действия. При инфаркте миокарда предпочтение отдают морфину или пиритрамиду, последний обладает коронарорасширяющим эффектом.

При ожогах – бупренорфину, метадону ил  налбуфину, препаратам свыраженным анальгетическим эффектам и большой продолжительностью действия.

При невралгиях – эстоцину, обладающему дополнительно противовоспалительным эффектом.

При спастических болях – промедолу,  эстоцину, расслабляющим гладкую мускулатуру ЖКТ, мочеточников или омнопону, в состав которого входит папаверин.

При обезболивании родов и у новорожденных предпочтение отдают пентазоцину, трамадолу, эстоцину, препаратам слабо угнетающим дыхание, благоприятно влияющим на гемодинамику.

При кашле – кодеину, этилморфину, гидрокодону.

При онкологических заболеваниях – морфину, бупренорфину, буторфанолу, препаратам с сильным обезболивающим действием.

Большую группу препаратов, эффективных при хронических болевых синдромах вообще и невропатической боли в частности, составляют "адъювантные анальгетики", т.е. лекарственные средства, для которых анальгетический эффект не является основным.

Эффективность антидепрессантов, в частности трициклических антидепрессантов (амитриптилин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, дезипрамин и нортриптилин), была доказана при диабетической невропатии, постгерпетической невралгии, миофасциальной боли и артрите. Антидепрессанты являются "неспецифическими анальгетиками", эффективными при многих хронических болевых синдромах. Анальгетический эффект антидепрессантов связывают с их воздействием на моноаминергические механизмы в центральной нервной системе и активацией нисходящей антиноцицептивной системы.
Противосудорожные препараты широко применяются у пациентов с хроническими болевыми синдромами, особенно при наличии пароксизмальной и "стреляющей" боли. Механизм их анальгетического действия не изучен, но, вероятно, связан с их способностью подавлять пароксизмальные вспышки патологической нейрональной активности.

Результаты контролируемых исследований и клинических наблюдений указывают на то, что фенитоин может быть эффективен при невропатической боли с приступообразным течением болевого синдрома. Этот препарат эффективен при невралгии тройничного нерва, посттравматической невралгии, боли таламической природы, языкоглоточной невралгии, пароксизмальной боли при постгерпетической невралгии, болезни Фабри и диабетической невропатии. Карбамазепин может быть эффективен в лечении невралгии тройничного нерва, приступообразных (непостоянных) болях при постгерпетической невралгии и болевой форме диабетической невропатии. Есть наблюдения эффективности клоназепама и вальпроата натрия при пароксизмальной боли, но эти данные получены либо в неконтролируемых исследованиях, либо в однократных наблюдениях. Вероятно, эффективными могут быть два новых противосудорожных средства - ламотриджин и габапентин, особенно в комбинации с опиоидами.

Системное введение антиаритмиков, имеющих местноанестезирующие свойства, может вести к аналгезии при острой и хронической боли. Особенный интерес к этому эффекту появился после выхода на рынок новых препаратов преимущественно с антиаритмическим эффектом, устойчивых при пероральном введении. Так, токаинид был эффективен при невралгии тройничного нерва, а мексилетин - при диабетической невропатии.

Флекаинид и мексилетин оказались эффективны даже при боли, вызванной злокачественными новообразованиями.
Результаты некоторых клинических наблюдений указывают на эффективность нейролептиков (галоперидол, флуфеназин, перфеназин, тиоридазин, хлорпротиксен и аминазин) при различных, но преимущественно невропатических, хронических болевых синдромах. К сожалению, контролируемых исследований было проведено очень мало. В контролируемых исследованиях не удалось установить анальгетический эффект аминазина при болевом синдроме, вызванном злокачественными новообразованиями. Однако показано, что при сочетанном введении аминазин потенцировал эффект кеторолака при обострениях хронического болевого синдрома. Учитывая недостаток данных по эффективности нейролептиков и побочное действие препаратов, самым важным из которых является их способность вызывать характерные двигательные расстройства, эти препараты следует назначать при хронических болевых синдромах в последнюю очередь и в минимальных дозах.

Развитие боли при хронических болевых синдромах часто связано с локальными мышечными спазмами, особенно в триггерных ("курковых") зонах. Антиспастические средства (орфенадрин, кариспродол, хлороксазон, метакарбамол и циклобензаприн), способные снизить сократимость поперечно-полосатых мышц, эффективны при различных мышечно-скелетных болях. Эти препараты имеют различную химическую структуру и механизм действия. Не являясь в полном смысле миорелаксантами, они все же способны подавлять полисинаптические миогенные рефлексы. Все они обладают также снотворным и анксиолитическим действием, что, возможно, вносит свой вклад в их анальгетическую активность. В целом эта группа препаратов является одной из наименее изученных.

Агонист ГАМК-рецепторов баклофен, который применяется при лечении спастического синдрома, также оказался весьма эффективен в лечении невралгии тройничного нерва и других хронических болевых синдромов.
Представляет интерес группа агонистов α-2 адренорецепторов.
Показано, что клонидин (клофелин) обладает выраженным анальгетическим эффектом. Имеется положительный клинический опыт применения клофелина в анестезиологии, кардиологии, акушерстве и гинекологии, травматологии, на основании которого разработана концепция адренергической аналгезии.

При изучении послеоперационной боли было показано, что некоторые бензодиазепины, такие как диазепам и мидазолам, обладают анальгетическим эффектом. Однако в некоторых клинических исследованиях установлена неспособность бензодиазепинов влиять на боль при хронических болевых синдромах, а в других работах показано, что анальгетический эффект диазепама объясняется его психотропным действием и изменением субъективного отношения к боли. Короткий курс бензодиазепинов показан при острых мышечно-скелетных болях. Длительный прием этих препаратов ограничивается риском развития поведенческих изменений (заторможенность, сонливость) и пристрастия.

У больных с так называемым комплексным региональным болевым синдромом отмечено значительное подавление боли при введении препаратов, подавляющих симпатическую эфферентацию (феноксибензамин, празозин, гуанетидин и пропранолол). Их эффективность указывает также на симпатический механизм поддержания болевого синдрома.

Накоплено большое количество экспериментальных данных, указывающих на вероятную эффективность антагонистов N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов при болевых синдромах, связанных с феноменом центральной сенситизации и даже сенситизации ноцицепторов. В настоящее время в клинике применяются блокаторы глутаматных рецепторов. К ним относят общий анестетик кетамин, противопаркинсонический препарат мемантин и противокашлевое средство декстрометорфан. Кетамин известен своими психотомиметическими свойствами, что ограничивает его применение по другим показаниям, кроме общей анестезии. Во многих исследованиях кетамин назначали внутрь для снижения пиковой концентрации препарата в плазме крови. Было показано, что при таком приеме кетамин эффективно подавлял невропатическую боль. Эффективным было предоперационное интратекальное или системное введение кетамина для предотвращения развития послеоперационного болевого синдрома. Мемантин, несмотря на значительную эффективность в экспериментальных исследованиях, не вызывал аналгезию у больных с постгерпетической невралгией и не купировал болевой синдром после ампутации конечностей. Декстрометорфан представляет наибольший интерес в комбинации с морфином (МорфиДекс). Потенцирование анальгетического эффекта морфина позволяет значительно снизить его дневную дозу при сохранении адекватного контроля болевого синдрома. Учитывая данные экспериментальных исследований, эта группа препаратов может быть рекомендована для дальнейшего исследования в клинике.

Помимо известного клинического эффекта, при хронических болевых синдромах, связанных со злокачественными новообразованиями, глюкокортикоиды могут быть эффективными и при боли с симпатическим механизмом поддержания.
Психостимуляторы декстроамфетамин, метилфенидат и кофеин обладают анальгетической активностью. Кофеин является компонентом многих препаратов для симптоматической терапии респираторных вирусных инфекций, а декстроамфетамин и метилфенидат применяются у раковых больных для снятия вызванной опиоидами седации и для усиления анальгетического эффекта.

Сохраняет актуальность применение блокад для лечения хронических болевых синдромов. Временная блокада, достигаемая введением местных анестетиков, служит как диагностической, так и терапевтической целям. Многократные блокады у некоторых пациентов приводят к долговременному улучшению. При некоторых невропатических болевых синдромах возможно также обкалывание триггерных зон местными анестетиками. Местные анестетики временно угнетают возбуждение афферентных нервных окончаний, генерацию и проведение нервных импульсов по волокнам, что приводит к потере всех видов чувствительности. Как анальгетические средства местные анестетики (лидокаин и др.) можно вводить внутримышечно или внутривенно при панкреатите, перитоните, печеночной или почечной коликах, заболеваниях и травмах периферической нервной системы. Механизм анальгетического эффекта обусловлен блокированием вегетативных ганглиев и нервных волокон, а также угнетающим влиянием на центральную нервную систему и противошоковым эффектом.

Общие принципы фармакотерапии болевого синдрома:
1. Лечение боли должно быть, в первую очередь, этиопатогенетическим, а не симптоматическим. При боли спастического генеза необходимо использовать препараты спазмолитического действия (миотропные спазмолитики, холинолитики). Ишемическая боль (при стенокардии) купируется приемом нитратов, улучшающих кровоснабжение миокарда и устраняющих ишемию. При воспалительном генезе болевого синдрома необходимо начинать лечение с приема противовоспалительных препаратов.
2. Выбор анальгетика должен соответствовать силе и выраженности болевого синдрома, для купирования которого он используется. При слабой боли недопустимо использование сильных анальгетиков, тем более наркотиков. Лечение сильного острого болевого синдрома должно сразу включать препараты с выраженным обезболивающим эффектом, чтобы не допустить переход острой боли в хроническую.

Перспективы создания анальгетиков:

•  Поиск новых мишеней и механизмов действия препаратов, например:

антагонисты тахикининовых рецепторов. Тахикинины - группа низкомолекулярных полипептидных нейротрансмиттеров, вызывающих быстрый клеточный ответ, в отличие от брадикинина, способствующего развитию медленных реакций. Три наиболее известных тахикинина млекопитающих - субстанция Р, нейрокинин А и нейрокинин В;
лиганды никотиновых рецепторов. Создан ряд веществ с антиноцицептивным эффектом, имеющих большее сродство к никотиновым рецепторам в ЦНС по сравнению с ганглиями и мускулатурой. Указанные вещества эффективны на моделях интенсивной острой и хронической боли без признаков развития толерантности и синдрома отмены, однако их иные потенциальные побочные эффекты еще изучены недостаточно;
средства, влияющие на потенциалзависимые натриевые каналы - наименее изученная потенциальная мишень средств фармакотерапии хронических болевых синдромов. В сенсорных нейронах натриевые каналы гетерогенны и отличаются чувствительностью к тетродотоксину. Активность этих каналов модулируется медиаторами воспаления (простагландины, серотонин, аденозин). Созданы вещества, блокирующие тетродотоксинрезистентные каналы, однако имеющие пока недостаточную избирательность действия.

• Действие на те же мишени, но при сочетании нескольких механизмов, например, трамадол, сочетающий свойства слабого опиоидного анальгетика и адренопозитивного соединения
• Повышение селективности, например,создание нестероидных противовоспалительных средств, селективных в отношении изоформы циклооксигеназы ЦОГ-2.

Жданова Ольга Александровна